Die Polizistin Angela Dodson untersucht den Selbstmord ihrer als psychisch krank geltenden Zwillingsschwester Isabel. Dabei stößt sie auf den Exorzisten John Constantine, der – wörtlich genommen – den Weg zur Hölle und zurück schon beschritten hat. Als Jugendlicher war er durch einen Selbstmordversuch für zwei Minuten im Jenseits. Der Auslöser war seine Fähigkeit, das Walten und Wirken von Engeln und Dämonen auf der Erde wahrnehmen zu können. Diesen ist es einem Pakt, den Gott mit dem Teufel schloss, zufolge nicht gestattet, in die menschliche Dimension einzudringen. Wer gegen dieses Gesetz verstößt, wird von Constantine aufgespürt und in seine Heimatsphäre zurückbefördert.
Constantine, der vom Erzengel Gabriel und dem unbedarften Taxifahrer Chas bei seinen Aufträgen unterstützt wird, will sich so von der Todsünde des Selbstmordes reinwaschen. Er erkennt eine Anhäufung von Vergehen gegen das alte Abkommen und erfährt, dass sowohl Angela als auch ihre Schwester schon in ihrer Kindheit Engel und Dämonen sahen. Während Angela diese Fähigkeit verleugnete und schließlich ablegte, wurde Isabel zeit ihres Lebens von Visionen geplagt und als wahnsinnig abgestempelt.
Gemeinsam und mithilfe zweier kurzer, aber intensiver Abstecher in die Hölle finden John und Angela heraus, dass Mammon, der Sohn des Teufels, hinter Isabel her war, um durch sie einen Weg auf die Erde zu finden und eine Schreckensherrschaft zu errichten, die die seines Vaters noch übertreffen sollte. Isabel konnte dies durch ihren Selbstmord verhindern, doch dadurch wird Angela als neues Opfer ausgesucht. Zum Schutz übergibt ihr John ein Amulett, das den Missbrauch ihres Körpers als Pforte für Mammon verhindern soll. Nach einem Kampf mit dem Halbdämon Balthasar erfahren die beiden von diesem, dass Mammon an den Speer des Schicksals gelangen konnte, den der Legionär Longinus einst mit dem Blut Christi tränkte. Mammon benötigt aber nicht nur den Speer, sondern auch göttliche Hilfe, um auf die Welt zu gelangen. Als Angela das Amulett aus Versehen ablegt, wird sie kurz darauf von einer unsichtbaren Kraft entführt.
Mithilfe des auf Neutralität bedachten Midnite verfolgt John die Spur von Mammon, und kann so den Aufenthaltsort von Angela bestimmen. Zusammen mit Chas kann er dort Mammon davon abhalten, durch Angelas Körper Einlass in die Menschenwelt zu finden, Chas wird jedoch von einem unsichtbaren Angreifer getötet. Diesen kann Constantine mit seinen Kräften entlarven. Es stellt sich heraus, dass es Gabriel ist, der dem Sohn Satans zu einer Herrschaft auf Erden verhelfen will. Gabriel empfindet die Menschheit als unwürdig, in das Reich Gottes aufzusteigen. Seiner Meinung nach entwickeln Menschen nur in der Not die dazu notwendige Würde. Deshalb unterstützt er Mammon, um den Menschen diese Not zu bescheren. Als der Erzengel kurz davor ist, Mammon zu befreien, greift John zum äußersten Mittel: Er begeht erneut Selbstmord und wird als einer der wenigen, die je lebend die Hölle verließen, vom Leibhaftigen persönlich abgeholt. Als Constantine jedoch Luzifer auf den Verrat Gabriels hinweist, rettet er Angela und schickt Mammon zurück in die Hölle. Gabriel will Luzifer angreifen, was aber misslingt, da Gott ihn nicht mehr unterstützt. Er wird daraufhin zu einem sterblichen Menschen.
Luzifer gewährt Constantine als Gegenleistung für die Aufdeckung des Komplotts einen letzten Wunsch. Er wünscht sich, Isabels Seele aus der Hölle zu befreien. Als Luzifer dann feststellt, dass Constantines Seele durch seine Aufopferung das Tor zum Himmel offen steht, ist er eher bereit, dessen Leben zu retten, als ihn Gott zu überlassen. So heilt er Constantines Wunden und entfernt den Krebs, der Constantine aufgrund dessen Rauchens das Leben gekostet hätte, aus dessen Lunge. Als Angela wieder zu Bewusstsein kommt, tritt Gabriel mit der Bitte an Constantine heran, ihn zu töten. Constantine lehnt dies ab, und Gabriel ist dazu verdammt, als Mensch weiterzuleben und Schmerz zu erfahren. Kurz bevor sich John von Angela verabschiedet, bittet er sie schließlich darum, den Speer des Schicksals so zu verstecken, dass ihn niemand jemals wiederfinden würde. Danach sieht man, wie John einen Nikotinkaugummi isst.
Am Ende des Abspanns folgt ein kurzer Epilog, in dem Constantine Chas' Grab besucht und dort miterlebt, wie dieser zu einem Engel wird und in den Himmel aufsteigt.
Thema: Constantine 
